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發(fā)布時(shí)間：2018-12-21
為規(guī)范持有人藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告工作，落實(shí)持有人直接報(bào)告藥品不良反應(yīng)主體責(zé)任，遵循國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則相關(guān)規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則
國(guó)家藥監(jiān)局
2018年12月19日
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2018年第131號(hào)通告附件.doc
附件
個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則
為規(guī)范藥品上市后個(gè)例不良反應(yīng)的收集和報(bào)告，指導(dǎo)上市許可持有人開展藥品不良反應(yīng)報(bào)告相關(guān)工作，依據(jù)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）、《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2018年第66號(hào)），參照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)《上市后安全性數(shù)據(jù)管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》（ICH E2D），制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用于上市許可持有人（包括持有藥品批準(zhǔn)證明文件的生產(chǎn)企業(yè)，以下簡(jiǎn)稱持有人）開展個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集和報(bào)告工作。
國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門和藥品監(jiān)督管理部門對(duì)疫苗不良反應(yīng)收集和報(bào)告另有規(guī)定的，從其規(guī)定。
本指導(dǎo)原則中個(gè)例藥品不良反應(yīng)是指單個(gè)患者使用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)。
1 個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集
個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集和報(bào)告是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)，也是持有人應(yīng)履行的基本法律責(zé)任。
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持有人應(yīng)建立面向醫(yī)生、藥師、患者等的有效信息途徑，主動(dòng)收集臨床使用、臨床研究、市場(chǎng)項(xiàng)目、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)以及持有人相關(guān)網(wǎng)站或論壇涉及的不良反應(yīng)信息。
持有人不得以任何理由或手段干涉報(bào)告者的自發(fā)報(bào)告行為。
1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)
持有人可采用日常拜訪、電子郵件、電話、傳真等方式，定期向醫(yī)務(wù)人員收集臨床發(fā)生的藥品不良反應(yīng)信息，并進(jìn)行詳細(xì)記錄，建立和保存藥品不良反應(yīng)信息檔案。
持有人或其經(jīng)銷商在與醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂藥品購(gòu)銷合同時(shí)，應(yīng)讓醫(yī)療機(jī)構(gòu)充分知曉持有人的不良反應(yīng)報(bào)告責(zé)任，鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員向持有人報(bào)告不良反應(yīng)。
1.2 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)
藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)直接向持有人報(bào)告不良反應(yīng)信息，持有人應(yīng)建立報(bào)告信息的暢通渠道。
持有人通過藥品經(jīng)銷商收集個(gè)例不良反應(yīng)信息，雙方應(yīng)在委托協(xié)議中約定經(jīng)銷商的職責(zé)，明確信息收集和傳遞的要求。持有人應(yīng)定期評(píng)估經(jīng)銷商履行信息收集責(zé)任的能力，采取必要措施確保所收集信息的數(shù)量和質(zhì)量。
持有人或其經(jīng)銷商應(yīng)確保藥品零售企業(yè)知曉向其報(bào)告不良反應(yīng)的有效方式，制定信息收集計(jì)劃，并對(duì)駐店藥師或其他人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其了解信息收集的目標(biāo)、方式、方法、內(nèi)容、保存和記錄要求等，以提高不良反應(yīng)信息的準(zhǔn)確性、完整性和
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可追溯性。
1.3 電話和投訴
藥品說明書、標(biāo)簽、持有人門戶網(wǎng)站公布的聯(lián)系電話是患者報(bào)告不良反應(yīng)、進(jìn)行投訴或咨詢的重要途徑。持有人應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)接聽電話，收集并記錄患者和其他個(gè)人（如醫(yī)生、藥師、律師）報(bào)告的不良反應(yīng)信息。持有人應(yīng)確保電話暢通，工作時(shí)間應(yīng)有人接聽，非工作時(shí)間應(yīng)設(shè)置語音留言。電話號(hào)碼如有變更應(yīng)及時(shí)在說明書、標(biāo)簽以及門戶網(wǎng)站上更新。持有人應(yīng)以有效方式將不良反應(yīng)報(bào)告方式告知消費(fèi)者。
持有人應(yīng)報(bào)告通過法律訴訟渠道獲悉的不良反應(yīng)，無論該報(bào)告是否已由其他報(bào)告人向監(jiān)管部門提交。
1.4 學(xué)術(shù)文獻(xiàn)
學(xué)術(shù)文獻(xiàn)是高質(zhì)量的藥品不良反應(yīng)信息來源之一，持有人應(yīng)定期對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并報(bào)告文獻(xiàn)中涉及的個(gè)例不良反應(yīng)。持有人應(yīng)制定文獻(xiàn)檢索規(guī)程，對(duì)文獻(xiàn)檢索的頻率、時(shí)間范圍、文獻(xiàn)來源、文獻(xiàn)類型、檢索策略等進(jìn)行規(guī)定。
對(duì)于首次上市或首次進(jìn)口五年內(nèi)的新藥，文獻(xiàn)檢索至少每?jī)芍苓M(jìn)行一次，其他藥品原則上每月進(jìn)行一次，也可根據(jù)品種風(fēng)險(xiǎn)情況確定。檢索的時(shí)間范圍要有連續(xù)性，不能間斷。
持有人應(yīng)對(duì)廣泛使用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，如中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Embase、Ovid等國(guó)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均要求至少要同時(shí)檢索兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。
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有關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)類型主要包括：個(gè)案報(bào)道、病例系列、不良反應(yīng)綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等也可能涉及到藥品的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)來源的個(gè)例不良反應(yīng)主要通過檢索不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道（對(duì)單個(gè)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行描述和討論，如“XX藥致肝衰竭一例”）和不良反應(yīng)病例系列（對(duì)多個(gè)患者同一性質(zhì)的不良反應(yīng)進(jìn)行描述及討論，如“XX藥致過敏性休克四例”）獲得。對(duì)于其他類型文獻(xiàn)報(bào)道（如以觀察療效為主要目的臨床觀察性研究）中的不良反應(yīng)，一般不作為個(gè)例報(bào)告。
持有人應(yīng)制定合理的檢索策略，確保檢索結(jié)果全面，減少漏檢，例如關(guān)鍵詞可使用藥品的國(guó)際非專利名稱（INN）/活性成分進(jìn)行檢索，或使用藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品通用名稱、商品名稱和別名組合進(jìn)行檢索。
1.5 互聯(lián)網(wǎng)及相關(guān)途徑
持有人應(yīng)定期瀏覽其發(fā)起或管理的網(wǎng)站，收集可能的不良反應(yīng)病例。原則不要求持有人搜索外部網(wǎng)站，但如果持有人獲知外部網(wǎng)站中的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)評(píng)估是否要報(bào)告。
持有人應(yīng)利用公司門戶網(wǎng)站收集不良反應(yīng)信息，如在網(wǎng)站建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告的專門路徑，提供報(bào)告方式、報(bào)告表和報(bào)告內(nèi)容指導(dǎo)，公布完整、最新的產(chǎn)品說明書。
由持有人發(fā)起或管理的平面媒體、數(shù)字媒體、社交媒體/平臺(tái)也是個(gè)例藥品不良反應(yīng)的來源之一，例如利用企業(yè)微信公眾賬號(hào)、微博、論壇等形式收集。
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1.6 上市后研究和項(xiàng)目
由企業(yè)發(fā)起的上市后研究（包括在境外開展的研究）或有組織的數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)的個(gè)例不良反應(yīng)均應(yīng)按要求報(bào)告，如臨床試驗(yàn)、非干預(yù)性流行病學(xué)研究、藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、患者支持項(xiàng)目、市場(chǎng)調(diào)研或其他市場(chǎng)推廣項(xiàng)目等。
上市后研究或項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，原則上應(yīng)由持有人向監(jiān)管部門報(bào)告，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究或項(xiàng)目合作單位的報(bào)告行為。
1.7監(jiān)管部門來源
境內(nèi)監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，主要用于持有人對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行安全性分析和評(píng)價(jià)。持有人應(yīng)對(duì)反饋的報(bào)告進(jìn)行處理，如術(shù)語規(guī)整、嚴(yán)重性和預(yù)期性評(píng)價(jià)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等，并按照個(gè)例藥品不良反應(yīng)的報(bào)告范圍和時(shí)限要求報(bào)告（參見3.2和5.2）。
境外監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，符合境外報(bào)告要求的，應(yīng)按境外報(bào)告處理流程向我國(guó)監(jiān)管部門提交。
2 個(gè)例藥品不良反應(yīng)的記錄、傳遞與核實(shí)
2.1記錄
持有人或其委托方第一位知曉個(gè)例不良反應(yīng)的人員稱為第一接收人。第一接收人應(yīng)盡可能全面獲取不良反應(yīng)信息，包括患者情況、報(bào)告者情況、懷疑和并用藥品情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。如果全面獲取信息困難，應(yīng)盡量首先獲取四要素信息（參見3.1）。
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對(duì)各種途徑收到的不良反應(yīng)信息，如電子郵件、信函、電話、醫(yī)生面訪等均應(yīng)有原始記錄。除報(bào)告者外，也應(yīng)記錄提供病例報(bào)告信息的其他相關(guān)人員情況，保證信息提供者具有可識(shí)別性（參見3.1）。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、客觀，并應(yīng)妥善保存。原始記錄可以是紙質(zhì)記錄，也可以是電子文檔、錄音或網(wǎng)站截屏等。電話記錄、醫(yī)生面訪等常規(guī)收集途徑應(yīng)制定原始記錄表格。
所有原始記錄應(yīng)能明確持有人或其委托方本次獲得該藥品不良反應(yīng)的日期以及第一接收人的姓名及其聯(lián)系方式。文獻(xiàn)檢索應(yīng)記錄檢索日期、人員、檢索策略等，保存檢索獲得的相關(guān)原始文獻(xiàn)；如果未檢索到相關(guān)信息也應(yīng)記錄。
對(duì)于監(jiān)管部門反饋的數(shù)據(jù)，持有人應(yīng)確保反饋數(shù)據(jù)及時(shí)下載，記錄下載時(shí)間、數(shù)量、操作人員等信息。
2.2傳遞
個(gè)例藥品不良反應(yīng)的原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應(yīng)保持記錄的真實(shí)性和完整性，不得刪減、遺漏。為確保報(bào)告的及時(shí)性，應(yīng)對(duì)傳遞時(shí)限進(jìn)行要求。所有對(duì)原始數(shù)據(jù)的改動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行備注說明。持有人應(yīng)制定有關(guān)缺失信息的處理規(guī)則，確保處理的一致性。藥物警戒部門應(yīng)對(duì)接收的所有個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行編號(hào)，編號(hào)應(yīng)有連續(xù)性，根據(jù)編號(hào)可追溯到原始記錄。
2.3核實(shí)
持有人應(yīng)對(duì)個(gè)例不良反應(yīng)信息的真實(shí)性和準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)
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估。當(dāng)懷疑患者或報(bào)告者的真實(shí)性，或懷疑信息內(nèi)容的準(zhǔn)確性時(shí)，應(yīng)盡量對(duì)信息進(jìn)行核實(shí)。監(jiān)管部門反饋的報(bào)告默認(rèn)為具有真實(shí)性和準(zhǔn)確性，但如果持有人認(rèn)為該報(bào)告可能影響藥品的整體安全性評(píng)估，也應(yīng)盡量核實(shí)。
藥品不良反應(yīng)如果來自持有人以外的合作方，如企業(yè)委托信息收集的單位、委托文獻(xiàn)檢索的機(jī)構(gòu)、研究合作單位等，雙方協(xié)議中應(yīng)有約束規(guī)定，確保合作方收集的信息真實(shí)、準(zhǔn)確。持有人有責(zé)任對(duì)合作方提供的不良反應(yīng)信息進(jìn)行審核，并對(duì)提交給監(jiān)管部門的報(bào)告負(fù)責(zé)。
3 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告的確認(rèn)
通過各種途徑收集的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。需要確認(rèn)的內(nèi)容主要包括：是否為有效報(bào)告、是否在報(bào)告范圍之內(nèi)、是否為重復(fù)報(bào)告等。經(jīng)確認(rèn)無需向監(jiān)管部門提交的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)記錄不提交的原因，并保存原始記錄。
3.1有效報(bào)告
首先應(yīng)確認(rèn)是否為有效報(bào)告。一份有效的報(bào)告應(yīng)包括以下四個(gè)元素（簡(jiǎn)稱四要素）：可識(shí)別的患者、可識(shí)別的報(bào)告者、懷疑藥品、不良反應(yīng)。如果四要素不全，視為無效報(bào)告，應(yīng)補(bǔ)充后再報(bào)。
“可識(shí)別”是指能夠確認(rèn)患者和報(bào)告者存在。當(dāng)患者的下列一項(xiàng)或幾項(xiàng)可獲得時(shí)，即認(rèn)為患者可識(shí)別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識(shí)別代碼。提供病例資料的初始報(bào)告人或?yàn)楂@
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得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)是可識(shí)別的。對(duì)于來自互聯(lián)網(wǎng)的病例報(bào)告，報(bào)告者的可識(shí)別性取決于是否能夠核實(shí)患者和報(bào)告者的存在，如提供有效的電子郵箱或者其他聯(lián)系方式。
3.2報(bào)告范圍
患者使用藥品發(fā)生與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，當(dāng)無法排除反應(yīng)與藥品存在的相關(guān)性，均應(yīng)按照“可疑即報(bào)”的原則報(bào)告。報(bào)告范圍包括藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)，也包括在超說明書用藥情況下發(fā)生的有害反應(yīng)，如超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等，以及懷疑因藥品質(zhì)量問題引起的有害反應(yīng)等。
應(yīng)收集藥物過量信息，并在定期安全性報(bào)告中進(jìn)行分析，其中導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物過量應(yīng)按個(gè)例藥品不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。
出口至境外的藥品（含港、澳、臺(tái)）以及進(jìn)口藥品在境外發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，無論患者的人種，均屬于個(gè)例報(bào)告的范圍。非嚴(yán)重不良反應(yīng)無須按個(gè)例報(bào)告提交，應(yīng)在定期安全性更新報(bào)告中匯總。
對(duì)于來自上市后研究或有組織的數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目中的不良反應(yīng)，經(jīng)報(bào)告者或持有人判斷與藥品存在可能的因果關(guān)系，應(yīng)該向監(jiān)管部門報(bào)告。其他來源的不良反應(yīng)，包括監(jiān)管部門反饋的報(bào)告，無論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系，均應(yīng)向監(jiān)管部門報(bào)告。
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文獻(xiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)，可疑藥品如確定為本持有人產(chǎn)品，無論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系，均應(yīng)報(bào)告；如果確定非本持有人產(chǎn)品的則無需報(bào)告。如果不能確定是否為本持有人產(chǎn)品的，應(yīng)在定期安全性更新報(bào)告中進(jìn)行討論，可不作為個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告。
如果文獻(xiàn)中提到多種藥品，則應(yīng)報(bào)告懷疑藥品，由懷疑藥品的持有人進(jìn)行報(bào)告。懷疑藥品由文獻(xiàn)作者確定，通常在標(biāo)題或者結(jié)論中作者會(huì)提及懷疑藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。如果報(bào)告人認(rèn)為懷疑藥品與文獻(xiàn)作者確定的懷疑藥品不同，可在報(bào)告的備注中說明。
3.3重復(fù)和未提交的報(bào)告
為避免因收集途徑不同而導(dǎo)致重復(fù)報(bào)告，持有人應(yīng)對(duì)收到報(bào)告進(jìn)行查重，剔除重復(fù)報(bào)告后上報(bào)。對(duì)于不能確定是否重復(fù)的報(bào)告，應(yīng)及時(shí)上報(bào)。
4 個(gè)例藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)
藥物警戒部門人員在收到個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告后（包括監(jiān)管部門反饋的報(bào)告），應(yīng)對(duì)該報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括對(duì)新的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行判定，以及開展藥品與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。
4.1新的藥品不良反應(yīng)的判定
當(dāng)不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、特性或結(jié)果與本持有人說明書中的術(shù)語或描述不符，應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是新的不良反應(yīng)（或稱非預(yù)期不良反應(yīng)）。持有人不能確定不良反應(yīng)是新的或已知
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的，應(yīng)當(dāng)按照新的來處理。
導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是新的不良反應(yīng)，除非說明書中已明確該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致死亡。
同一類藥品可能存在某個(gè)或某些相同的不良反應(yīng)，稱之為“類反應(yīng)”。僅當(dāng)在說明書中已有明確描述時(shí)，類反應(yīng)才能認(rèn)為是已知的不良反應(yīng)，例如：“與同類其他藥品一樣，藥品XX也會(huì)發(fā)生以下不良反應(yīng)。”或“同類藥品,包括藥品XX會(huì)引起…。”如果藥品XX至今沒有發(fā)生該不良反應(yīng)的記錄，說明書中可能出現(xiàn)如下描述：“已有報(bào)告同類其他藥品會(huì)引起…”或“有報(bào)告同類藥品會(huì)引起…，但至今尚未收到藥品XX的報(bào)告。”在這種情況下，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該不良反應(yīng)對(duì)于藥品XX是已知的不良反應(yīng)。
4.2嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的判定
存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；（4）導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失；（5）先天性異常/出生缺陷；（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。
對(duì)于不良反應(yīng)來說，“嚴(yán)重程度”和“嚴(yán)重性”并非同義詞。“嚴(yán)重程度”一詞常用于描述某一特定事件的程度（如輕度、中度或重度心肌梗塞），然而事件本身可能醫(yī)學(xué)意義較小（如嚴(yán)重頭痛）；而“嚴(yán)重性”則不同，是以患者/事件的結(jié)局或所采取的措施為標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通常與造成危及生命或功能受損的事件
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有關(guān)。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指其“嚴(yán)重性”而非“嚴(yán)重程度”。
死亡病例應(yīng)理解為懷疑因藥品不良反應(yīng)（如室顫）導(dǎo)致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導(dǎo)致死亡，患者死亡原因可能是原患病（如癌癥）進(jìn)展，則不能判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，也不能歸為死亡病例。
4.3因果關(guān)系的判定
因果關(guān)系的判定又稱關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，是評(píng)價(jià)懷疑藥品與患者發(fā)生的不良反應(yīng)/事件之間的相關(guān)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指導(dǎo)原則，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)6級(jí)，參考標(biāo)準(zhǔn)如下：
肯定：用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時(shí)間關(guān)系；停藥后反應(yīng)消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽性）；再次用藥不良反應(yīng)再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽性），并可能明顯加重；同時(shí)有說明書或文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。
很可能：無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。
可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進(jìn)展因素。
可能無關(guān)：不良反應(yīng)與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，臨床表現(xiàn)
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與該藥已知的不良反應(yīng)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。
待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評(píng)價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。
無法評(píng)價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法獲得。
以上6級(jí)評(píng)價(jià)可通過下表表示：
|
關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) |
時(shí)間相關(guān)性 |
是否已知 |
去激發(fā) |
再激發(fā) |
其他解釋 |
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肯定 |
＋ |
＋ |
＋ |
＋ |
－ |
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很可能 |
＋ |
＋ |
＋ |
？ |
－ |
|
可能 |
＋ |
± |
±？ |
？ |
±？ |
|
可能無關(guān) |
－ |
－ |
±？ |
？ |
±？ |
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待評(píng)價(jià) |
需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià) |
||||
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無法評(píng)價(jià) |
評(píng)價(jià)的必須資料無法獲得 |
||||
1.＋表示肯定或陽性；－表示否定或陰性；±表示難以判斷；？表示不明。
2.時(shí)間相關(guān)性：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系。
3.是否已知：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。
4.去激發(fā)：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕。
5.再激發(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)。
6.其他解釋：不良反應(yīng)是否可用并用藥品的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。
初始報(bào)告人（如報(bào)告的醫(yī)生、藥師）可能對(duì)報(bào)告進(jìn)行了關(guān)
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聯(lián)性評(píng)價(jià)，原則上持有人評(píng)價(jià)意見不應(yīng)低于初始報(bào)告人。持有人與初始報(bào)告人評(píng)價(jià)意見不一致的，可在備注中說明。多種因素可能會(huì)干擾因果關(guān)系判斷，如原患疾病、并用藥品或藥品存在可疑的質(zhì)量問題等，評(píng)價(jià)人員應(yīng)科學(xué)評(píng)估，不能盲目將這些因素作為排除藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的理由，從而不予上報(bào)。
5 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告的提交
5.1 提交路徑
持有人應(yīng)通過藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)提交個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告，并對(duì)系統(tǒng)注冊(cè)信息進(jìn)行及時(shí)維護(hù)和更新。
5.2 報(bào)告時(shí)限
藥品不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)按時(shí)限要求提交。報(bào)告時(shí)限開始日期為持有人或其委托方首次獲知該個(gè)例不良反應(yīng)，且達(dá)到最低報(bào)告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評(píng)估報(bào)告是否及時(shí)提交。文獻(xiàn)報(bào)告的第0天為持有人檢索到該文獻(xiàn)的日期。
境內(nèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)在15個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例應(yīng)立即報(bào)告；其他不良反應(yīng)在30個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告。境外嚴(yán)重不良反應(yīng)在15個(gè)日歷日內(nèi)報(bào)告。
對(duì)于持有人委托開展不良反應(yīng)收集的，受托方獲知即認(rèn)為持有人獲知；對(duì)于境外報(bào)告，應(yīng)從境外持有人獲知不良反應(yīng)信息開始啟動(dòng)報(bào)告計(jì)時(shí)。
當(dāng)收到報(bào)告的隨訪信息，需要提交隨訪報(bào)告時(shí)，應(yīng)重新啟
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動(dòng)報(bào)告時(shí)限計(jì)時(shí)。根據(jù)收到的隨訪信息，報(bào)告的類別可能發(fā)生變化，如非嚴(yán)重報(bào)告變?yōu)閲?yán)重報(bào)告，隨訪報(bào)告應(yīng)按變化后的報(bào)告類別時(shí)限提交。
6 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量控制
持有人應(yīng)確保報(bào)告內(nèi)容真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。持有人應(yīng)真實(shí)記錄所獲知的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，不篡改、不主觀臆測(cè)，嚴(yán)禁虛假報(bào)告。要求盡量獲取藥品不良反應(yīng)的詳細(xì)信息，個(gè)例報(bào)告表中各項(xiàng)目盡可能填寫完整。
藥品不良反應(yīng)過程描述應(yīng)包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過、臨床過程和診斷，以及不良反應(yīng)相關(guān)信息，如處理、轉(zhuǎn)歸、實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，包括支持或不支持其為不良反應(yīng)的其他信息。描述應(yīng)有合理的時(shí)間順序，最好按患者經(jīng)歷的時(shí)間順序，而非收到信息的時(shí)間順序。在隨訪報(bào)告中，應(yīng)當(dāng)明確指出哪些是新的信息。除了實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)外，盡量避免使用縮略語或英文首字母縮寫。報(bào)告中應(yīng)當(dāng)包括補(bǔ)充材料中的關(guān)鍵信息，在描述中應(yīng)當(dāng)提及這些材料的可用性并根據(jù)要求提供。在描述中也應(yīng)當(dāng)概述任何有關(guān)的尸體解剖或尸檢發(fā)現(xiàn)。
藥品名稱、疾病名稱、不良反應(yīng)名稱、單位名稱應(yīng)規(guī)范填寫。藥品通用名稱和商品名稱應(yīng)準(zhǔn)確填寫，避免混淆顛倒。不良反應(yīng)名稱和疾病、診斷、癥狀名稱應(yīng)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）及其配套指南，如《MedDRA術(shù)語選擇：考慮要點(diǎn)》來確定。體征指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)與原始記錄無偏
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差。
對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道中每一位身份可識(shí)別的患者都應(yīng)該填寫一份個(gè)例報(bào)告表，因此，如果一篇文獻(xiàn)中涉及多名可識(shí)別的患者，應(yīng)填寫相應(yīng)數(shù)量的報(bào)告表。文獻(xiàn)的過程描述部分也應(yīng)盡量包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過、臨床過程、診斷以及不良反應(yīng)相關(guān)信息。報(bào)告表中應(yīng)提供文獻(xiàn)的出版信息來源，原始文獻(xiàn)應(yīng)作為報(bào)告表的附件上傳。
7 個(gè)例藥品不良反應(yīng)的隨訪和調(diào)查
隨訪和調(diào)查的目的是獲取更詳細(xì)、更準(zhǔn)確的病例信息資料，便于對(duì)報(bào)告做出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，以及對(duì)藥品的安全性進(jìn)行深入分析。
7.1病例的隨訪
首次收到的個(gè)例不良反應(yīng)信息通常是不全面的，應(yīng)對(duì)缺失的信息進(jìn)行隨訪。持有人應(yīng)對(duì)嚴(yán)重報(bào)告中缺失的信息進(jìn)行隨訪，非嚴(yán)重報(bào)告中懷疑可能是嚴(yán)重病例，或?yàn)樾碌牟涣挤磻?yīng)的，缺失信息也應(yīng)盡量隨訪。
隨訪的優(yōu)先順序?yàn)椋海?）新的且嚴(yán)重不良反應(yīng)病例；（2）其他嚴(yán)重不良反應(yīng)病例；（3）新的且非嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報(bào)告，如管理部門要求關(guān)注的，以及可能導(dǎo)致說明書修訂的任何病例，也應(yīng)作為優(yōu)先隨訪的對(duì)象。持有人可通過信函、電子郵件、電話、訪視等適宜的方式對(duì)報(bào)告中缺失的信息進(jìn)行追蹤訪問，并有完整的隨訪記錄。隨訪記錄應(yīng)包括隨訪人（隨訪和被隨訪者）、時(shí)
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間、地點(diǎn)、方式、內(nèi)容、結(jié)果（例如隨訪獲取的回函、電話或訪談?dòng)涗浀龋S訪失敗還應(yīng)記錄失敗原因。隨訪記錄應(yīng)妥善保存。為獲取更有價(jià)值的信息，持有人應(yīng)預(yù)設(shè)特定的問題，隨訪方法也可能需要調(diào)整。如果可能，應(yīng)對(duì)提供的口述信息進(jìn)行書面確認(rèn)。
隨訪應(yīng)在不延誤首次報(bào)告的前提下盡快完成。如隨訪結(jié)果無法在首次報(bào)告時(shí)限內(nèi)獲得，應(yīng)先將首次報(bào)告提交至監(jiān)管部門，再提交隨訪信息。對(duì)病例的隨訪應(yīng)盡快進(jìn)行，以避免因時(shí)間過長(zhǎng)而無法獲取相關(guān)信息。隨訪報(bào)告也應(yīng)按報(bào)告時(shí)限提交。對(duì)于收到的所有妊娠暴露病例，持有人應(yīng)盡可能隨訪至妊娠終止，并明確記錄妊娠結(jié)果。
文獻(xiàn)中報(bào)告的個(gè)例不良反應(yīng), 持有人認(rèn)為有價(jià)值的，在必要時(shí)可進(jìn)行隨訪，以獲取更全面的信息。
有以下情形之一的，可終止隨訪：（1）從報(bào)告者處已獲取充分信息；（2）報(bào)告者明確沒有進(jìn)一步信息或拒絕隨訪；（3）兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無法獲得更多信息；（4）不同日期三次以上均聯(lián)系不上報(bào)告者；（5）郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯(lián)系方式。
7.2死亡病例調(diào)查
持有人應(yīng)對(duì)獲知的死亡病例進(jìn)行調(diào)查，并在15個(gè)日歷日內(nèi)完成調(diào)查報(bào)告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對(duì)死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等信息進(jìn)行核實(shí)、補(bǔ)充和完善；向醫(yī)療機(jī)構(gòu)了解藥品存儲(chǔ)和配液環(huán)境、類似不良反應(yīng)發(fā)生
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情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)院治療相關(guān)情況進(jìn)行調(diào)查。此外，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況收集患者的病歷、尸檢報(bào)告等資料。調(diào)查過程中還應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行回顧，必要時(shí)進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。
8 個(gè)例藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)管理
本指導(dǎo)原則中的數(shù)據(jù)是指與個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集與報(bào)告工作相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，包括不良反應(yīng)信息的原始記錄(如面訪記錄、電話記錄、電子郵件或截圖、文獻(xiàn)檢索記錄、原始報(bào)告表)、隨訪記錄、已經(jīng)提交的報(bào)告表、未提交的報(bào)告表、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)反饋的報(bào)告、死亡病例調(diào)查報(bào)告，以及其他報(bào)告相關(guān)的調(diào)查與溝通內(nèi)容。根據(jù)數(shù)據(jù)的載體形式不同，分為電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)管理應(yīng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)的生命周期，從數(shù)據(jù)的采集、記錄、傳遞、處理、審核、報(bào)告、保存到銷毀，應(yīng)堅(jiān)持真實(shí)、完整、安全、可追溯的管理原則。
個(gè)例藥品不良反應(yīng)信息應(yīng)以數(shù)據(jù)庫(kù)形式管理，便于查找、分析、評(píng)價(jià)等，如Excel表格，或持有人的藥物警戒信息系統(tǒng)/平臺(tái)。已提交的藥品不良反應(yīng)報(bào)告表應(yīng)能追溯到原始記錄、隨訪記錄及調(diào)查報(bào)告。
為保證數(shù)據(jù)的安全性和保密性，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)行嚴(yán)格的訪問控制，僅有經(jīng)過授權(quán)的人員才能進(jìn)行訪問。登錄的賬號(hào)和密碼應(yīng)嚴(yán)格保密，同時(shí)應(yīng)避免因人員更替而導(dǎo)致賬號(hào)和密碼的遺失。數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，并保存在性能良好的電腦、
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服務(wù)器或其他存儲(chǔ)介質(zhì)中，儲(chǔ)存介質(zhì)應(yīng)進(jìn)行維護(hù)，防止因?yàn)樵O(shè)備損壞或淘汰造成數(shù)據(jù)的丟失。
紙質(zhì)數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)清晰、可讀，并可被理解。應(yīng)做好紙質(zhì)數(shù)據(jù)分類，建立目錄，便于查找。應(yīng)建立安全控制和歸檔規(guī)程，確保紙質(zhì)數(shù)據(jù)在留存期內(nèi)免于被故意或無意地更改或丟失。所有電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)均應(yīng)按照檔案管理的要求進(jìn)行存檔。
