楊悅：藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃實(shí)施推動中國式現(xiàn)代化藥品監(jiān)管實(shí)踐
2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃。4年來，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃不斷推進(jìn)，通過高效的組織管理、務(wù)實(shí)的重點(diǎn)項(xiàng)目研究、有效的成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用，有力貫徹落實(shí)“四個最嚴(yán)”要求；圍繞“創(chuàng)新、質(zhì)量、效率、體系、能力”主題，積極推動監(jiān)管理念和制度機(jī)制創(chuàng)新，為全面實(shí)現(xiàn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化提供了有力的科學(xué)支撐。中國藥品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展是中國式現(xiàn)代化藥品監(jiān)管實(shí)踐的核心要素，是支持藥物研發(fā)創(chuàng)新、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的持久動力源，行動計(jì)劃的提出和實(shí)施為中國式現(xiàn)代化藥品監(jiān)管實(shí)踐描繪了美好的藍(lán)圖。
一、助推審評審批制度改革
2015年以來，藥品審評審批制度改革持續(xù)推進(jìn)，監(jiān)管科學(xué)研究為審評審批制度改革提供了科技動力。
2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，明確了提高審評審批質(zhì)量，建立更加科學(xué)、高效的藥品醫(yī)療器械審評審批體系的改革目標(biāo)，吹響了藥品審評審批制度改革的號角。此后，依賴高效的監(jiān)管資源調(diào)動，一年內(nèi)，困擾監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)多年的藥品審評審批積壓問題得到有效解決，系列改革重點(diǎn)措施逐步轉(zhuǎn)向鼓勵創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展。
2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，針對藥品醫(yī)療器械發(fā)展面臨的突出問題，進(jìn)一步提出改革臨床試驗(yàn)管理、加快上市審評審批、促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展、加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理、提升技術(shù)支撐能力、加強(qiáng)組織實(shí)施等改革措施，藥品審評審批制度改革加速推進(jìn)。
2019年4月，國家藥監(jiān)局印發(fā)《關(guān)于實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃的通知》，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃啟動。該文件可以說是監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃的頂層設(shè)計(jì)文件，明確圍繞“創(chuàng)新、質(zhì)量、效率、體系、能力”主題，推動監(jiān)管理念制度機(jī)制創(chuàng)新，針對新時期藥品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)管工作中存在的突出問題，通過創(chuàng)新監(jiān)管工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法等，進(jìn)一步增強(qiáng)監(jiān)管工作的科學(xué)性、前瞻性和適應(yīng)性，更好地滿足新時代公眾對藥品安全的新需要。
與以往藥品審評審批制度改革主要針對制度和程序不同，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃是針對監(jiān)管決策的科學(xué)基礎(chǔ)層面的機(jī)制創(chuàng)新，是對監(jiān)管決策底層邏輯的再塑造。中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃的提出和實(shí)施，改變了主要依賴行政管理手段實(shí)現(xiàn)審評審批制度結(jié)構(gòu)性優(yōu)化的機(jī)制，將監(jiān)管決策能力提升置于工具、方法和標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新之上。如果將藥物研發(fā)與審評審批系統(tǒng)比作一臺“發(fā)動機(jī)”，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃則是對這臺“發(fā)動機(jī)”“關(guān)鍵動力系統(tǒng)”的革命。
2021年4月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》明確，緊跟世界藥品監(jiān)管科學(xué)前沿，加強(qiáng)監(jiān)管政策研究，依托高等院校、科研機(jī)構(gòu)等建立藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地，加快推進(jìn)監(jiān)管新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法研究和應(yīng)用。將藥品監(jiān)管科學(xué)研究納入國家相關(guān)科技計(jì)劃，重點(diǎn)支持中藥、生物制品（疫苗）、基因藥物、細(xì)胞藥物、人工智能醫(yī)療器械、醫(yī)療器械新材料、化妝品新原料等領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，加快新產(chǎn)品研發(fā)上市。監(jiān)管科學(xué)成為藥品監(jiān)管能力提升的核心助推器。
二、開啟融合式創(chuàng)新階段
中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃實(shí)施，凝聚各方合力，取得了一系列積極成果，開啟藥品科學(xué)監(jiān)管融合式創(chuàng)新階段。
國家藥監(jiān)局已在北京大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等高等院校或科研單位設(shè)立監(jiān)管科學(xué)研究基地14家。
設(shè)立監(jiān)管科學(xué)研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，支持藥品監(jiān)管體系和能力建設(shè)?中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃啟動后，國家藥監(jiān)局根據(jù)監(jiān)管形勢和緊迫需求，逐步形成依托外部合作提供監(jiān)管科學(xué)理論和實(shí)踐支持的組織思路。通過加強(qiáng)科教協(xié)同創(chuàng)新，構(gòu)建藥品監(jiān)管科學(xué)理論和技術(shù)支撐體系，與一批在相關(guān)領(lǐng)域具有較高國際影響力，在藥品監(jiān)管領(lǐng)域具有一定研究基礎(chǔ)的高等院校和科研機(jī)構(gòu)開展戰(zhàn)略合作或共建監(jiān)管科學(xué)研究基地。目前，國家藥監(jiān)局已與中國中醫(yī)科學(xué)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)合作設(shè)立中藥監(jiān)管科學(xué)研究基地，在沈陽藥科大學(xué)、山東大學(xué)、四川大學(xué)、華南理工大學(xué)、北京大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國藥科大學(xué)、海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院、武漢大學(xué)、華中科技大學(xué)設(shè)立藥品或者醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地，在北京工商大學(xué)、江南大學(xué)設(shè)立化妝品監(jiān)管科學(xué)研究基地，監(jiān)管科學(xué)基地?cái)?shù)量已達(dá)14家。
國家藥監(jiān)局已認(rèn)證兩批共117家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，涵蓋中藥、化學(xué)藥品、生物制品、輔料包材、醫(yī)療器械、化妝品等領(lǐng)域
同時，國家藥監(jiān)局面向藥品科技前沿，圍繞我國藥品創(chuàng)新發(fā)展和監(jiān)管科學(xué)的戰(zhàn)略需求，在全國組織開展重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)工作，在科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化、高端人才培養(yǎng)、藥品監(jiān)管新方法、檢驗(yàn)檢測新技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)制修訂、風(fēng)險分析和預(yù)警、安全評價、應(yīng)急處置等重點(diǎn)領(lǐng)域開展原創(chuàng)性研究和科技攻關(guān)，進(jìn)一步推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)發(fā)展。截至目前，共認(rèn)證兩批共117家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，涵蓋中藥、化學(xué)藥品、生物制品、輔料包材、醫(yī)療器械、化妝品等領(lǐng)域，解決了一些基礎(chǔ)性、關(guān)鍵性和戰(zhàn)略性技術(shù)問題，提升了檢驗(yàn)檢測和安全評價水平。
啟動監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目研究，努力破解監(jiān)管決策能力提升瓶頸?針對制約我國藥物研發(fā)創(chuàng)新和審評能力提升的突出問題，國家藥監(jiān)局推出兩批監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目。2019年7月，首批重點(diǎn)項(xiàng)目研究正式啟動，國家藥監(jiān)局協(xié)調(diào)中國食品藥品檢定研究院、國家藥典委員會，以及國家藥監(jiān)局藥品審評中心、藥品評價中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心等有關(guān)單位，在藥品、醫(yī)療器械、化妝品三個領(lǐng)域開展9個項(xiàng)目的研究。分別為：細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究、納米類藥物安全性評價及質(zhì)量控制研究、以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向的中藥安全評價研究、上市后藥品的安全性監(jiān)測和評價方法研究、藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究、人工智能醫(yī)療器械安全有效性評價研究、醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價的方法學(xué)研究、化妝品安全性評價方法研究。
2021年6月，國家藥監(jiān)局在全面總結(jié)首批重點(diǎn)項(xiàng)目實(shí)施情況的基礎(chǔ)上，確定并發(fā)布了第二批10個重點(diǎn)項(xiàng)目。分別為：中藥有效性安全性評價及全過程質(zhì)量控制研究，干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評價體系及方法研究，真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持中藥、罕見病治療藥物、創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械評價方法研究，新發(fā)突發(fā)傳染病診斷及治療產(chǎn)品評價研究，納米類創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械安全性有效性和質(zhì)量控制評價研究，基于遠(yuǎn)程傳輸、柔性電子技術(shù)及醫(yī)用機(jī)器人的創(chuàng)新醫(yī)療器械評價研究，新型生物材料安全性有效性評價研究，化妝品新原料技術(shù)指南研究和化妝品安全監(jiān)測與分析預(yù)警方法研究，惡性腫瘤等常見病、多發(fā)病診療產(chǎn)品評價新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法研究，藥品、醫(yī)療器械警戒技術(shù)和方法研究。
中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃首批重點(diǎn)項(xiàng)目研究制定的新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)中，45項(xiàng)已發(fā)布并應(yīng)用于藥監(jiān)工作中
轉(zhuǎn)化應(yīng)用系列新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法等創(chuàng)新研究成果?據(jù)國家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)，截至2021年10月，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃首批重點(diǎn)項(xiàng)目已研究制定的101項(xiàng)新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)中，已有45項(xiàng)發(fā)布并應(yīng)用于藥品監(jiān)管工作中。
中藥領(lǐng)域，以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向的中藥安全評價研究重點(diǎn)項(xiàng)目，進(jìn)一步完善了符合中藥特點(diǎn)的審評標(biāo)準(zhǔn)體系，產(chǎn)出《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)11項(xiàng)，為促進(jìn)中藥守正創(chuàng)新、健全符合中藥特點(diǎn)的審評審批體系、強(qiáng)化中藥質(zhì)量安全監(jiān)管提供了有力支撐。
醫(yī)療器械領(lǐng)域，人工智能醫(yī)療器械安全有效性評價研究重點(diǎn)項(xiàng)目的研究成果轉(zhuǎn)化為《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點(diǎn)》《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》中的新方法，目前已有20余款第三類人工智能醫(yī)療器械獨(dú)立軟件獲批上市。藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究重點(diǎn)項(xiàng)目的研究成果轉(zhuǎn)化為《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中的新方法。
化妝品領(lǐng)域，重點(diǎn)項(xiàng)目研究也取得突破性進(jìn)展，助力化妝品監(jiān)管法規(guī)體系和技術(shù)支撐能力建設(shè)，促進(jìn)改革紅利釋放。2020年以來，55個化妝品新原料完成備案，新原料上市時間大大縮短，為化妝品行業(yè)創(chuàng)新注入源頭活水。
三、迭代升級值得期待
經(jīng)過4年的積累，我國藥品監(jiān)管科學(xué)研究取得了顯著成效，隨著藥品、醫(yī)療器械和化妝品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，業(yè)內(nèi)期待監(jiān)管科學(xué)研究組織管理更加高效、相關(guān)概念和內(nèi)涵進(jìn)一步明確、研究持續(xù)深化和聚焦，為提高藥品監(jiān)管現(xiàn)代化水平提供更加強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。
加強(qiáng)研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室組織管理?研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是藥品監(jiān)管科學(xué)研究的中堅(jiān)力量，目前各研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對監(jiān)管決策的支撐作用各異，研究成果在監(jiān)管中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用實(shí)力存在差異。未來，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的組織和管理，增強(qiáng)其與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通互動，提升監(jiān)管科學(xué)研究解決監(jiān)管實(shí)際問題的精準(zhǔn)性和適用性。此外，中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃的實(shí)施掀起藥品監(jiān)管科學(xué)學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)的熱潮，部分高校和科研機(jī)構(gòu)熱切希望加入研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室行列。如何健全完善監(jiān)管科學(xué)研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的考核評估體系和動態(tài)調(diào)整機(jī)制，使具備實(shí)力的研究機(jī)構(gòu)和高校等單位有機(jī)會加入研究基地和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室行列，也是應(yīng)當(dāng)關(guān)注的問題。
提高新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)和認(rèn)定能力?目前，各方對于藥品監(jiān)管科學(xué)中的新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識存在差異，對監(jiān)管事務(wù)性的行政管理工作與監(jiān)管科學(xué)之間的關(guān)系也不夠清楚，相關(guān)概念和內(nèi)涵有待明確。“方法”指為達(dá)到某種目的所用的方式和步驟；藥品監(jiān)管科學(xué)中的“新方法”主要指評價藥品、醫(yī)療器械、化妝品安全性和有效性、質(zhì)量和綜合表現(xiàn)的方法，包括直接評價和間接評價方法，涵蓋臨床前評價、臨床試驗(yàn)、上市后評價等階段。新方法是與舊方法相對而言的概念，臨床前評價階段包括模型方法、模擬方法、虛擬方法、體外方法；臨床試驗(yàn)階段包括隨機(jī)對照試驗(yàn)方法和創(chuàng)新臨床試驗(yàn)方法，涉及成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量適應(yīng)性設(shè)計(jì)、患者人群適應(yīng)性設(shè)計(jì)、治療組選擇適應(yīng)性設(shè)計(jì)、患者分配適應(yīng)性設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇適應(yīng)性設(shè)計(jì)、多重設(shè)計(jì)特征適應(yīng)性設(shè)計(jì)等；上市后評價方法包括隨機(jī)對照研究、觀察性研究、回顧性研究、流行病學(xué)研究、真實(shí)世界研究等；質(zhì)量評價方法包括監(jiān)管閾值方法、毒性限度方法、指紋圖譜方法、參數(shù)放行方法等。“新工具”指藥品監(jiān)管中評估安全性、有效性、質(zhì)量所使用的有形或者無形的器具與設(shè)備，在藥品監(jiān)管中泛指安全性、有效性的測量工具、評價工具等。安全性測量工具包括生物標(biāo)志物、不良反應(yīng)/事件發(fā)生率（報告率）；有效性測量工具包括生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)、臨床結(jié)果評估工具和動物模型、虛擬人等；決策支持工具包括基因組數(shù)據(jù)庫、藥物毒性數(shù)據(jù)庫等。“新標(biāo)準(zhǔn)”包括新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、毒性限度標(biāo)準(zhǔn)和特定新興技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等。新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)能否為監(jiān)管機(jī)構(gòu)所用，取決于開發(fā)過程的規(guī)范性和可靠性，最終需要國家藥監(jiān)局確認(rèn)。行業(yè)和研究機(jī)構(gòu)迫切需要關(guān)于新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)的指導(dǎo)，急需建立新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)指南和轉(zhuǎn)化應(yīng)用路徑及程序。
聚焦和深化優(yōu)先領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究?監(jiān)管科學(xué)研究應(yīng)當(dāng)識別優(yōu)先領(lǐng)域，解決監(jiān)管中的關(guān)鍵問題，避免“眉毛胡子一把抓”。藥品、醫(yī)療器械、化妝品產(chǎn)品迭代更新速度快，給監(jiān)管帶來挑戰(zhàn)。監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)引入研究職能，根據(jù)產(chǎn)品類別進(jìn)行監(jiān)管科學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化的組織和管理。在中藥領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先研究打造中醫(yī)藥特色監(jiān)管科學(xué)體系，促進(jìn)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)疾病診斷、療效和安全性評價工具的突破，合理采用循證證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)體系，助力中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。在現(xiàn)代藥物領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深化疫苗、基因治療、細(xì)胞治療等的監(jiān)管科學(xué)研究，提升創(chuàng)新療法的審評和評價的決策能力及水平。在醫(yī)療器械領(lǐng)域，急需集中優(yōu)勢資源，針對創(chuàng)新藥械組合產(chǎn)品、人工智能醫(yī)療器械、數(shù)字化產(chǎn)品等，開展重點(diǎn)攻關(guān)。在復(fù)雜仿制藥和生物類似藥領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)深入研究評價方法的改進(jìn)，不斷優(yōu)化申請證據(jù)要求上市后持續(xù)評估的有效路徑。
中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃實(shí)施的階段性成效令人鼓舞，得到業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。同時，業(yè)內(nèi)對監(jiān)管科學(xué)成果如何轉(zhuǎn)化應(yīng)用于藥品審評、檢查、檢驗(yàn)、監(jiān)測等過程寄予厚望。期待藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃邁入2.0新階段，奮力譜寫藥品監(jiān)管現(xiàn)代化新篇章。
來源/ 中國醫(yī)藥報
作者/楊悅 清華大學(xué)藥學(xué)院研究員、國家藥監(jiān)局創(chuàng)新藥物研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任